Forbindelser i nøgleproteiner, der hjælper med at identificere virus hos mennesker

Forbindelser i nøgleproteiner, der hjælper med at identificere virus hos mennesker

Forbindelser i nøgleproteiner, der hjælper med at identificere virus hos mennesker

SARS-CoV-2, den virus, der forårsager COVID-19, angriber kroppen i flere trin. (Fil)

New Delhi:

Forskere i USA har identificeret nogle eksisterende forbindelser, der kan hæmme to nøgleproteiner, der kræves af det nye coronavirus for at få adgang til humane celler og reproducere, et fremskridt, der kan hjælpe med at udvikle nye effektive antivirale lægemidler til COVID-19.

SARS-CoV-2, den virus, der forårsager COVID-19, angriber kroppen i flere trin. At få adgang til celler dybt inde i lungerne og kapre den menneskelige værtscelles maskiner til at knuse kopier af sig selv er to af de tidligste trin – begge vigtige for virusinfektion.

Den nye undersøgelse, der blev offentliggjort i tidsskriftet Science Advances, fandt, at nogle eksisterende forbindelser kan hæmme både hovedproteasen (Mpro), et nøglevirusprotein, der kræves til SARS-CoV-2-replikation inde i humane celler, og den lysosomale protease cathepsin L, en humant protein vigtigt for viral indtræden i værtsceller.

“Hvis vi kan udvikle forbindelser til at lukke ned eller reducere begge processer markant – viral indgang og viral replikation – sådan dobbelt hæmning kan øge styrken af ​​disse forbindelser til behandling af coronavirusinfektionen,” sagde Yu Chen, lektor ved universitetet af South Florida Health (USF Health) i USA.

“Metaforisk er det som at dræbe to fugle i en smule,” sagde Yu Chen, co-hovedforsker af undersøgelsen.

Holdet, inklusive forskerne fra University of Arizona (UA), byggede på deres tidligere arbejde, som identificerede og analyserede flere lovende, eksisterende antivirale lægemidler som kandidater til behandling af COVID-19.

Alle de kandidater, der blev valgt til at forfølge mål Mpro for at blokere replikationen af ​​SARS-CoV-2 i humane celler, blev dyrket i laboratoriet.

To af forbindelserne, calpain-inhibitorer II og XII, udviste ikke så meget aktivitet mod Mpro som en anden lægemiddelkandidat kaldet GC-376 i biokemiske tests, sagde forskerne.

Imidlertid fungerede calpain-hæmmere, især XII, faktisk bedre end GC-376 til at dræbe SARS-CoV-2 i cellekulturer, sagde hovedforfatter Michael Sacco, en doktorand i Yu Chens laboratorium.

“Vi regnede med, at hvis disse calpain-hæmmere var mindre effektive til at hæmme virusets hovedprotease, måtte de gøre noget andet for at forklare deres antivirale aktivitet,” sagde Sacco.

De lærte af forskning foretaget af andre grupper, herunder samarbejdspartnere og studerende co-hovedforsker Jun Wang, fra UA, at calpaininhibitorer kan blokere andre proteaser, herunder cathepsin L, en kritisk human værtprotease involveret i formidling af SARS-CoV-2 indtræden i celler.

I denne seneste undersøgelse brugte forskerne avancerede teknikker, især røntgenkrystallografi, til at visualisere, hvordan calpain-inhibitorer II og XII interagerede med viralt protein Mpro.

De observerede, at calpain II-inhibitoren passede som forventet ind i de målrettede bindingssteder på overfladen af ​​SARS-CoV-2-hovedprotease.

De opdagede også, at calpain XII-inhibitoren vedtog en unik konfiguration – benævnt “en omvendt binding udgør” – for tæt at passe ind i Mpro aktive bindingssteder.

En tæt pasform optimerer hæmmerens interaktion med det målrettede virale protein og mindsker enzymaktiviteten, der hjælper SARS-CoV-2 til at sprede sig, sagde forskerne.

“Vores fund giver nyttige strukturelle oplysninger om, hvordan vi kan designe bedre hæmmere til at målrette mod dette centrale virale protein i fremtiden,” sagde Yu Chen.

Han bemærkede, at udover den øgede styrke eller den ønskede lægemiddeleffekt ved en lavere dosis af målretning mod både viral protease Mpro og human protease cathepsin L, er en anden fordel ved dobbeltinhibitorer deres potentiale til at undertrykke lægemiddelresistens.

“Så en dobbelt hæmmer gør det vanskeligere for antiviral lægemiddelresistens at udvikle sig, for selvom det virale protein ændrer sig, forbliver denne type forbindelse effektiv mod det humane værtsprotein, der ikke har ændret sig,” tilføjede Yu Chen.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *